"Recuperación en primeros episodios de psicosis en remisión a los 7 años de seguimiento con una estrategia de reducción/interrupción temprana o de mantenimiento del tratamiento. Seguimiento a largo plazo de un ensayo clínico aleatorizado de 2 años" (JAMA Psychiatry; Wunderink et al)

1. Estudio: Recuperación en Primeros Episodios de Psicosis en Remisión a los 7 Años de Seguimiento con una Estrategia de Reducción /Interrupción Temprana o de Mantenimiento del Tratamiento. Seguimiento a largo plazo de un ensayo clínico aleatorizado de 2 años. Lex Wunderink, MD, PhD; Roeline M. Nieboer, MA; Durk Wiersma, PhD; Sjoerd Sytema, PhD; Fokko J. Nienhuis, MA. JAMA Psychiatry. doi:10.1001/jamapsychiatry.2013.19; Published online July 3, 2013. 

2. Editorial al estudio de Wunderink: Medicación antipsicótica durante el período crítico que sigue a la remisión del primer episodio de la psicosis: menos es más. Patrick McGorry, Mario Alvarez-Jimenez & Eoin Killackey, JAMA Psychiatry Published online July 3, 2013.

Lex Wunderink, MD, PhD; Roeline M. Nieboer, MA; Durk Wiersma, PhD; Sjoerd Sytema, PhD; Fokko J. Nienhuis, MA Author Affiliations: Department of Research and Education, Friesland Mental Health Services, Leeuwarden, the Netherlands (Wunderink, Nieboer); Department of Psychiatry, Rob Giel Research Center, University Medical Center Groningen, University of Groningen, Groningen, the Netherlands (Wunderink, Wiersma, Sytema, Nienhuis). Corresponding Author: Lex Wunderink, MD, PhD, Department of Research and Education, Friesland Mental Health Services, Sixmastraat 2, PO Box 8932 PS, Leeuwarden, the Netherlands (lex.wunderink@ggzfriesland.nl).

TRIAL REGISTRATION isrctn.org Identifier: ISRCTN16228411. JAMA Psychiatry. doi:10.1001/jamapsychiatry.2013.19; Published online July 3, 2013.

IMPORTANCIA: Los resultados de los estudios a corto plazo con estrategias de reducción / interrupción de dosis de antipsicótico en pacientes en remisión de un primer episodio de psicosis (PEP) muestran tasas de recidivas más altas, pero ninguna otra desventaja comparada con el tratamiento de mantenimiento. Sin embargo, sus efectos a largo plazo sobre la recuperación no habían sido estudiados hasta ahora.

OBJETIVO: Comparar las tasas de recuperación en pacientes con PEP en remisión a los 7 años de seguimiento de un ensayo con reducción/interrupción de la dosis (DR) frente a un tratamiento de mantenimiento (MT).

DISEÑO: Siete años de seguimiento de un ensayo clínico abierto y aleatorizado de 2 años comparando MT con DR.

MARCO: Ciento veintiocho pacientes participaron en el ensayo original, reclutados entre los 257 pacientes con PEP que, entre octubre de 2001 y diciembre de 2002, fueron derivados a 7 servicios asistenciales de salud mental pertenecientes a un área de salud de 3,2 millones de habitantes. De ellos 111 pacientes se negaron a participar y 18 pacientes no alcanzaron la remisión.

PARTICIPANTES: 7 años después 103 pacientes, (80,5%) de los 128 pacientes incluidos en el ensayo original, fueron localizados y consintieron que se evaluara su evolución.

INTERVENCIÓN: Tras 6 meses en remisión, los pacientes fueron asignados al azar a la estrategia DR o a la MT durante 18 meses. Después del ensayo, el tratamiento continuó según el criterio del clínico.

MEDICIONES PRINCIPALES: Se estableció como resultado principal a medir la tasa de recuperación, definida como la confluencia de los criterios de remisión sintomática y funcional. Los factores determinantes de la recuperación se examinaron mediante análisis de regresión logística. Se controlaron los parámetros iniciales de los grupos de tratamiento (MT o DR).

RESULTADOS: Los pacientes en DR tuvieron una tasa de recuperación doble que los pacientes en MT (40,4% frente a 17,6%). La regresión logística mostró una odds ratio tasa de probabilidad de 3,49 (P =. 01). La mayor tasa de recuperación en DR se asoció a una mayor tasa de remisión funcional del grupo DR, pero no se asoció a la tasa de remisión sintomática.

CONCLUSIONES Y RELEVANCIA: La reducción / interrupción de la dosis de antipsicóticos durante las fases tempranas del PEP en remisión consigue tasas de recuperación superiores a largo plazo comparadas a las alcanzadas con MT. Que sepamos, este es el primer estudio que muestra el beneficio a largo plazo de una estrategia DR en fase temprana en pacientes con PEP en remisión. Son necesarios más estudios antes de que estos resultados se incorporen a una práctica general.


En condiciones naturales, un número considerable de pacientes en un Primer Episodio Psicótico (PEP) abandonará su tratamiento con antipsicóticos lo que dará como resultado un mayor riesgo de recaída y menores tasas de recuperación (1). Robinson et al. (2) estudiaron la interrupción de los antipsicóticos por propia decisión en pacientes con PEP encontrando un aumento de 5 veces en la tasa de recaída comparada con la de los pacientes que continuaron tomando antipsicóticos. En pacientes con múltiples episodios que recibieron tratamiento de forma intermitente, también se registraron tasas de recaídas superiores en comparación con las de los pacientes que recibieron tratamiento de mantenimiento (MT). (3) El primer ensayo clínico aleatorizado con pacientes en fase de remisión de un PEP comparando MT con la reducción/interrupción de la medicación antipsicótica (DR) también mostró una tasa superior de recaídas, y ninguna ventaja para DR. (4) Estudios más recientes han confirmado estos resultados. (5-7) Esto ha dado mayor respaldo aún a las guías clínicas que recomiendan, en un primer episodio en remisión, MT con antipsicóticos al menos durante 1 año (8,9). Sin embargo, todos los estudios de estrategias de tratamiento han tenido un seguimiento a corto plazo de 2 años o menor (4,10). Es decir, los resultados a largo plazo de estas estrategias de tratamiento nos resultan desconocidos. Además, las recomendaciones y directrices de tratamiento no distinguen estabilización y remisión de la enfermedad. (11,12) Las guías actuales se orientan principalmente a prevenir la recaída. No obstante, se es cada vez más consciente de que en la evaluación de resultados ha de tenerse en cuenta, además de la recaída, la situación funcional. De ahí que la recuperación, que incluye tanto la remisión sintomática como la funcional, pueda ser un concepto más adecuado en la evaluación de resultados. (13)

El objeto del presente estudio es evaluar el resultado a largo plazo, en términos de recuperación, de la estrategia DR temprana comparándola con MT. Para ello se realizó una evaluación de seguimiento a 7 años de una cohorte de pacientes con PEP que participó inicialmente en un ensayo DR en fase temprana. (4)

Se invitó a participar en el ensayo inicial de 2 años comparando DR con MT a todos los pacientes atendidos por primera vez por un primer episodio de psicosis, desde el 1 de octubre de 2001 hasta el 1 de diciembre de 2002 (n=257), en los servicios de salud mental de un área de salud de 3,2 millones de habitantes (4) De ellos 111 pacientes se negaron a participar o se perdieron durante el seguimiento, y 18 pacientes no mostraron mejoría sintomática en los 6 meses de tratamiento antipsicótico o no mantuvieron la remisión sintomática durante 6 meses. Ciento veintiocho pacientes participaron y terminaron el ensayo original. Al finalizar el ensayo todos ellos dieron su consentimiento para el seguimiento posterior. Los colaboradores de la investigación que reclutaron a los pacientes del estudio inicial contactaron con ellos 5 años más tarde, solicitando su participación en una entrevista de una hora centrada en el curso y resultado de su psicosis durante el período de seguimiento.

Las características iniciales se recogieron en el marco del primer ensayo. Incluían el sexo; duración de la psicosis no tratada (DUP); edad de inicio de la psicosis; nivel educativo; tener un trabajo habitual de al menos 16 horas a la semana; vivir solo o acompañado; diagnóstico de uso de alcohol y cannabis, y dependencia o abuso de cualquier otra sustancia; criterios diagnósticos de psicosis no afectiva (esquizofrenia, trastorno esquizofreniforme, trastorno esquizoafectivo, trastorno delirante, trastorno psicótico breve, o trastorno psicótico no especificado); gravedad de los síntomas; funcionamiento social; calidad de vida; y el tiempo desde el inicio del tratamiento antipsicótico hasta la primera remisión. Wunderink et al. han publicado una descripción detallada de los métodos y los instrumentos de medición. (14)

En el presente estudio se hizo un seguimiento de los pacientes a 7 años calculados desde el comienzo del ensayo inicial (la fecha de inicio de la primera remisión). En el seguimiento se evaluó la gravedad de los síntomas y el nivel de funcionamiento social durante los 6 meses previos, las recaídas durante el periodo completo de seguimiento, y el tipo y la dosis de antipsicóticos usados en los últimos 2 años. En las entrevistas de evaluación se comprobaron los datos de las dosis registradas en la historia clínica de los pacientes.

Se evaluaron los síntomas usando la Escala de Síndromes Positivo y Negativo (PANSS). (15) Se usó la PANNS para medir, según la evaluación del observador, la gravedad de los síntomas durante la semana precedente a la entrevista y los seis meses anteriores.

El funcionamiento social se evaluó con la Groningen Social Disability Schedule (GSDS), una entrevista semiestructurada con la que el investigador mide la disfunción social en 8 áreas (7 de las cuales fueron incluidas en el presente estudio) en las 4 últimas semanas y también en los últimos 6 meses. (16) Las 7 áreas son: auto-cuidado, quehaceres domésticos, relaciones familiares, relaciones de pareja, relaciones con compañeros y amigos, inserción en la comunidad, y funcionamiento profesional. Se omitió el área de paternidad por tener una aplicabilidad limitada. El investigador evalúa la disfunción en una escala de 4 puntos, del 0 a 3, donde 0 es ninguna, 1 mínima, 2 patente, y 3 es grave.

Antes de iniciar el estudio se formó a todos los evaluadores en la administración de la PANSS y la GSDS. El entrenamiento incluyó evaluar entrevistas grabadas en vídeo y en situación real, seguidas de discusión y revisión de las puntuaciones.

Al inicio del estudio, se registraron los factores predictores de recuperación (remisión tanto sintomática como funcional) como parte del ensayo inicial: variables demográficas, DUP, características psicopatológicas (PANSS), abuso de cannabis y otras sustancias, funcionamiento social (GSDS), calidad de vida ((WHOQoL) de la Organización Mundial de la Salud), vivienda y situación profesional. Los detalles de la medición de la DUP y otras variables iniciales se describen en otro lugar. (14).

Se dieron por cumplidos los criterios de recuperación cuando los pacientes permanecieron en remisión sintomática y funcional durante al menos 6 meses en el seguimiento a 7 años. Se adoptaron los criterios de remisión sintomática definidos por Andreasen et al. (17). Todos los ítems relevantes de la PANSS debían puntuar 3 (moderado) o menos, en una escala que va del 1 (no presente) al 7 (grave), durante el periodo observado de 6 meses. Se evaluó retrospectivamente a los pacientes para detectar cualquier recaída sintomática producida en este período. Se consideró recaída sintomática la exacerbación de síntomas que durara como mínimo 1 semana, con al menos 1 ítem relevante de la PANSS puntuado por encima de 3 (moderado). Cualquier recaída sintomática en los 6 meses previos a la evaluación hizo que no se considerara al paciente como recuperado en el momento de la evaluación.

De acuerdo con la opinión generalmente aceptada, la remisión funcional consiste en un funcionamiento social apropiado en las áreas principales de la vida cotidiana. Las 7 del GSDS incluidas en el presente estudio recogen adecuadamente todas estas áreas. Para ser considerado en remisión funcional el paciente debía de funcionar adecuadamente en las 7, sin disfunción alguna o con disfunción mínima en cualquiera de ellas (no se permitió una puntuación de 2 o 3 en ningún área de la escala GSDS). (13) Se consideró que los pacientes habían conseguido la remisión funcional si durante el periodo observado de 6 meses previos a la evaluación tenían una puntuación de 1 o menor en todas las áreas de funcionamiento.

Para comparar las dosis de fármacos se convirtieron los antipsicóticos prescritos en equivalentes de haloperidol. Debido a sus diferentes mecanismos de acción, no hay ninguna fórmula generalmente aceptada para convertir los nuevos antipsicóticos o incluso los de primera generación en equivalentes de haloperidol. Hemos utilizado las tablas existentes de dosis recomendadas para convertir los antipsicóticos utilizados en equivalentes de haloperidol. (9,18)

El cálculo de la dosis diaria media de antipsicóticos durante los últimos 2 años de seguimiento se basó en las dosis recogidas en la historia clínica del paciente, comprobadas más tarde durante las entrevistas de evaluación. Los datos de prescripción de cada paciente se recogían con exactitud en registros informatizados en todos los servicios participantes en este estudio. En primer lugar, se calculó la dosis media diaria de cada mes, incluyendo los días de toma cero, para obtener una primera impresión de la dosificación en el tiempo. Se calculó la dosis diaria media en los 2 últimos años de seguimiento sumando las medias de cada mes y dividiéndolas luego por 24. Para obtener una impresión más precisa de las dosis prescritas, se calculó también la dosis diaria media durante los últimos 2 años de los 7 de seguimiento, excluyendo los días de toma cero. Para tener una impresión cronológica de la reducción de la dosis y su interrupción, se calculó el número medio de meses por paciente y el número medio de pacientes por mes con toma cero, así como con dosis inferiores a 1 mg de equivalente de haloperidol durante los últimos 2 años de los 7 de seguimiento.

Los análisis se realizaron utilizando un software comercial (SPSS, versión 18.0, SPSS Inc). Las características iniciales de los participantes y no participantes y de los grupos DR y MT se evaluaron con el test χ2 de Pearson para las variables categóricas y con pruebas t para variables continuas de datos no apareados de 2 vías. La selección de las variables a incluir en los modelos de regresión se sustentó en análisis bivariantes, test de Pearson χ2 para las variables categóricas, y pruebas t para las variables continuas tanto las iniciales como las de recuperación, así como las de remisión sintomática y funcional del seguimiento. El DUP se transformó logarítmicamente en este análisis a causa de su distribución asimétrica. Las puntuaciones z de la distribución asimétrica fueron de 13.95 para la no transformada logarítmicamente de los días DUP frente a 0,75 para la transformada logarítmicamente de los días DUP. No obstante, se obtuvieron las mismas conclusiones incluyendo los días DUP en los análisis en vez de los días DUP transformados logarítmicamente.

Las posibles variables explicativas incluían datos demográficos, síntomas iniciales (positivos, negativos y generales), funcionamiento social inicial, abuso de sustancias, y DUP. Se usó el análisis de regresión logística para estudiar la contribución de los factores predictivos relevantes sobre la recuperación y sus componentes (remisión sintomática y funcional) como variables dependientes. Las variables relevantes se introdujeron en el modelo de regresión si el análisis bivariante mostraba una asociación significativa (P < .05) con la recuperación, la remisión de los síntomas, o la remisión funcional, a los 7 años de seguimiento. Se analizó el intervalo de tiempo hasta la primera recaída durante el seguimiento desde la asignación al azar al grupo DR o MT, mediante el análisis de supervivencia de Kaplan-Meier. Se comparó el número medio de recaídas en DR y MT usando la prueba t de 2 vías no apareadas, y la tabulación cruzada del número de recaídas y la variable de tratamiento fue analizada con la prueba χ2 de Pearson. Se analizó la diferencia de la dosis media diaria de medicación antipsicótica durante los últimos 2 años de seguimiento entre RD y MT, calculada mediante la determinación de la dosis media diaria incluyendo los períodos sin toma de antipsicóticos, con la prueba t de 2 vías no apareadas. Se realizó el mismo análisis comparando las dosis medias diarias excluyendo los períodos con toma cero, el número medio de meses con toma cero, y las dosis diarias inferiores al equivalente de 1 mg haloperidol por paciente, y la media del número de pacientes por mes con toma cero y con dosis menores a 1 mg de equivalente de haloperidol. Por último, se realizó un análisis as-traited post hoc3 para comparar los resultados de aquellos pacientes que dejaron con éxito o lograron una reducción sustancial de la dosis (dosis media diaria < 1 mg de equivalente de haloperidol) determinado con χ2 de Pearson. Para encontrar los factores predictivos de éxito en la reducción / interrupción de la dosis de medicación antipsicótica durante los últimos 2 años de seguimiento, se realizó otro análisis de regresión logística. Se seleccionaron los factores predictivos relevantes para la reducción de la dosis / discontinuación mediante análisis bivariantes (que mostraran una asociación significativa con la reducción de la dosis / interrupción) y se introdujeron en un análisis de regresión logística gradual con la interrupción / reducción de dosis, hasta una dosis diaria media menor a 1 mg de equivalente de haloperidol, durante los últimos 2 años de seguimiento, como variable dependiente.

De los 128 pacientes que formaron parte del estudio inicial, 103 (80.5%) fueron localizados y dieron su consentimiento para participar en el seguimiento a 7 años. De los 25 que no participaron, 1 se había suicidado, 18 rechazaron participar en esta segunda fase, y se perdió el contacto de los otros 6. No había diferencias significativas en las características iniciales y los datos de funcionamiento entre participantes y no participantes del estudio de seguimiento a los 7 años, y tampoco para los 2 grupos de tratamiento (Tabla 1).

La variable DUP (duración de la psicosis sin tratar) se transformó logarítmicamente en la Tabla 1 por su distribución asimétrica. Los valores reales del DUP en la población que formó parte del estudio (n=103) tenían una media (Desviación Estándar) de 266.6 (529.9) días; una mediana de 31.0 días; percentil 25 en 0 días; percentil 50 en 31.0 días; percentil 75 en 184 días; y máximo de 3.560 días (rango intercuartil de 0-184 días).

Las tasas de recuperación fueron significativamente superiores en los pacientes asignados a DR respecto a los asignados a MT (Pearson χ21 = 8.2; P = .004). La remisión sintomática a los 7 años no difiere significativamente entre las estrategias iniciales de tratamiento DR y MT (Pearson χ21 = 0.08; P = .78), pero la remisión funcional lo hace de forma significativa a favor de DR (Pearson χ21 = 6.45; P = .01) (Tabla 2).

La remisión de los síntomas sin remisión funcional se alcanzó en un 38% de todos los pacientes (DR, 28.8%; MT, 49.0%). La remisión funcional sin remisión sintomática en un 3.9% del total de pacientes (DR=5.8%; MT=2.0%). Además un 28.8% del total de pacientes no consiguió ni la remisión funcional ni la sintomática (DR=25.0%; MT=31.4%).

La tabla 3 muestra los resultados del análisis bivariante que relaciona los posibles factores predictivos al inicio con la recuperación, la remisión sintomática y la remisión funcional a los 7 años de seguimiento. La recuperación se asoció bivariante y significativamente a los síntomas positivos, los síntomas negativos, y los síntomas generales (menor gravedad) medidos con la PANSS, a vivir con otros versus vivir solo, al funcionamiento social (mejor), y con el grupo del ensayo (DR). Al realizarse el análisis de regresión logística, la menor severidad en sintomatología negativa (odds ratio (OR1), 0.84; P = .007) vivir acompañado (OR1, 4.44; P = .01) y el grupo del estudio DR (OR1, 3.49; P = .01), permanecieron como variables significativamente relacionadas con la recuperación a los 7 años.

Tres variables al inicio se asociaron significativamente a la remisión sintomática en el análisis bivariante: el DUP (más corto), el funcionamiento social (mejor), y la sintomatología negativa medida con PANSS (menos severa). En el análisis de regresión logística, solamente el DUP (más breve) estaba significativamente asociado a la remisión sintomáticaen elseguimiento (OR1, 0.62; P = .02).

La remisión funcional se asoció en el análisis bivariante con las mismas variables que la recuperación. El análisis de regresión logística mostró que una sintomatología negativa menos grave (OR1, 0.85; P = .02), vivir acompañado (OR1, 4.68; P = .01), un mejor funcionamiento social (OR1, 0.86; P = .04), y el grupo DR (OR1, 4.62; P = .004) se asociaban de forma significativa a la remisión funcional.

El tiempo hasta la primera recaída desde la entrada en la fase experimental del ensayo (que parte de una situación previa de remisión estable de seis meses) se introdujo en el análisis de supervivencia de Kaplan-Meier, comparando las curvas de supervivencia de los pacientes del grupo con estrategia DR y MT (Figura 1). La tasa de recaída inicial fue el doble en el grupo DR, pero ambas curvas se aproximaron hasta estar a la par hacia los 3 años aproximadamente de seguimiento.A partir de ese momento, no mostraron diferencias significativas (log-rank [Mantel-Cox] χ21 = 0.003; P = .96). 

No recayeron 36 pacientes (34.9%), 20 de ellos en el grupo DR (38.5% del total de pacientes en DR) y 16 en el grupo MT (31.4% del total de pacientes MT). El número de pacientes con determinado número de recaídas en DR (rango, 0-5) y en TM (rango, 0-8) no difieren significativamente (Pearson χ26 = 4.96; P = .55).

La dosis (media) [mediana de antipsicóticos (dosis diaria transformada en miligramos de equivalente de haloperidol) en pacientes originalmente en el grupo DR (2.20 [2.27] mg) se mantuvo significativamente menor en los últimos 2 años del seguimiento comparada con la dosis de los pacientes que estuvieron en MT ( 3.60 [4.01] mg) t101 = −2.18; P = .03). La evolución en el tiempo de la dosis media antipsicótica en los últimos 2 años de seguimiento se representa gráficamente en la Figura 2.

Si se deja fuera del análisis a los pacientes que interrumpieron la medicación antipsicótica durante los últimos 2 años de seguimiento (11 en DT, y 6 en MT) la diferencia en las dosis medias diarias equivalentes de haloperidol aún se aproximan a la significación: 2,79 [2,21] mg en el grupo DR vs 4,08 [4,03] mg en el grupo MT (t84 = -1,81, P = .07). La dosis media diaria en pacientes MT vs DR, calculada excluyendo los días de toma cero para ofrecer una impresión de las dosis prescritas se aproxima a la significación: 2,89 [2,19] mg en el grupo DR vs 4,29 [4,01] mg en el grupo MT (t84 = -1,98, P = .05).

De los 17 pacientes que dejaron la medicación con éxito en el ensayo original, 13 fueron localizados e incluidos en el seguimiento a 7 años; 10 de ellos eran del grupo DR, y 3 del MT. Dos de estos pacientes (ambos del grupo DR) reiniciaron la medicación antipsicótica; con lo que 11 pacientes (8 en DR y 3 en MT) permanecían sin tomar antipsicóticos en los últimos 2 años del seguimiento de 7 años

En el seguimiento a 7 años otros 3 pacientes DR y 3 MT se mantuvieron sin tomar antipsicóticos en los últimos 2 años, con lo que sube a 17 el número de pacientes que dejaron el tratamiento antipsicótico a lo largo del seguimiento: 11 pacientes (21 %) del grupo DR y 6 pacientes (11,8%) del grupo MT. Además, otros 17 tomaron una dosis diaria media de 1 mg de equivalente de haloperidol o menor en los últimos 2 años del seguimiento: 11 en el grupo DR y 6 en el grupo MT. Se puede considerar que estos últimos habían logrado una reducción máxima en la dosis de antipsicóticos. En total suman 34 pacientes (33,0%) sin medicación antipsicótica sustancial: 22 pacientes (42,3%) en el grupo DR y 12 pacientes (23,5%) en el grupo MT (Pearson χ21 = 4.11; P = .04).

El número medio de meses por paciente con toma cero de antipsicóticos en el grupo DR (6.38 [10.28]) y en el grupo MT (4.35 [8.49]) en los últimos 2 años de seguimiento no difiere significativamente, y tampoco lo hace el número medio de meses por paciente con una dosis media diaria menor a 1 mg (DR, 2.92; MT, 1.61). La media del número de pacientes por mes con toma cero de antipsicótico fue de 13.8 (26.5%) en DR y de 9.3 (18.2%) en MT, lo que es una diferencia significativa (t23 = 12.70; P < .001). El número medio de pacientes al mes con dosis inferiores a 1 mg también difieren significativamente: 6.3 pacientes (12.1%) en el grupo DR y 3.4 pacientes (6.7%) en el grupo MT (t23 = 9.17; P < .001). La evolución en el tiempo de la reducción / interrupción de la dosis se muestra gráficamente en la Figura 3.

Para explorar si la interrupción de la medicación se relacionaba con un resultado general mejor o peor , se realizó un análisis as-treated post hoc, comparando los pacientes que habían conseguido dejar los antipsicóticos o reducirlos sustancialmente (n=34) con aquellos que no lo hicieron (n=69), independientemente de la estrategia de tratamiento inicial.

El análisis bivariante de los factores predictivos de éxito en la interrupción o reducción de la dosis diaria por debajo de 1 mg de equivalente de haloperidol en los dos últimos años del seguimiento señaló la ausencia de recaídas durante el seguimiento (Pearson χ21 = 7.22; P = .007), el grupo de tratamiento (DR vs TM) (Pearson χ21 = 4.11; P = .04), la interrupción exitosa de los antipsicóticos en el ensayo inicial (Pearson χ21 = 23.66; P < .001), un periodo breve de DUP (t101 = 2.67; P = .009), mejor funcionamiento social (t101 = 2.09; P = .04), y menor severidad en la sintomatología general en la PANSS (t101 = 2.09; P = .03). Cuando estas variables se llevaron al análisis de regresión logística, solo la interrupción de la medicación con éxito en el estudio inicial predecía significativa e independientemente el éxito en la interrupción/disminución de la dosis por debajo de la media diaria de 1 mg equivalente de haloperidol durante los últimos 2 años del seguimiento a 7 años (OR1=0.03; P = .001).

Una de las primeras cosas a tener en cuenta es la selección de la muestra del estudio inicial. Como ya se ha señalado, aproximadamente la mitad de los pacientes PEP candidatos al estudio no quisieron participar. En comparación con los participantes, los no participantes tenían un nivel funcional inferior, eran menos adherentes al tratamiento, y más difíciles de vincular. En el presente estudio puede decirse que se evaluó "la mejor mitad" de los pacientes PEP que se presentan en la práctica clínica.

La cuestión principal es, por supuesto, si estos resultados sorprendentes pueden atribuirse a las estrategias de tratamiento en el ensayo original. No se identificaron diferencias significativas en ninguna de las posibles variables de confusión entre los 2 grupos. Por lo tanto, parece probable que la estrategia de tratamiento inicial, ya sea DR o MT, tuvo un profundo efecto sobre el resultado a largo plazo.La diferencia tras 7 años de seguimiento no se da en el ámbito de la remisión de los síntomas o de las tasas de recaída, sino en el de la remisión y la recuperación funcional.Aunque las tasas de recaída a corto plazo suponen una desventaja importante para la estrategia DR (4), a largo plazo las tasas de recaída no mostraron diferencia significativa alguna a partir aproximadamente del tercer año del seguimiento en adelante. Por otro lado, los resultados a corto plazo no mostraron ventaja alguna para el DR en el área de la recuperación o la remisión funcional, pero las diferencias fueron notables en el seguimiento a más largo plazo.

Un posible punto débil de este estudio es que la evaluación no fue ciega. No podemos descartar la posibilidad de que esto haya podido influir en los resultados a favor de la estrategia DR, aunque no es muy probable que pueda explicar la magnitud de las diferencias encontradas.

Otro interrogante es el mecanismo potencialmente responsable en el grupo DR de su mejor capacidad funcional comparado con el grupo MT. Se ve que, incluso 5 años después de finalizar el ensayo original, las estrategias de tratamiento utilizadas en este estudio aún ejercían su influencia en la dosificación del antipsicótico. La interrupción con éxito en la fase temprana del PEP se mantuvo durante muchos años en casi todos los pacientes, y los pacientes de la estrategia DR utilizaron una dosis menor, por término medio, de medicamentos antipsicóticos que los usados por sus pares en la estrategia MT. Se trata principalmente de la consecuencia de una tasa de interrupción de la medicación mayor en el grupo DR, pero además, los pacientes del grupo DR que no interrumpieron la medicación antipsicótica mostraron una tendencia a usar una dosis diaria más pequeña. Esto está en consonancia con los hallazgos de un grupo alemán (11).

Puede ser que el efecto de menor carga antipsicótica conlleve una mejor capacidad funcional a largo plazo. El bloqueo postsináptico de los antipsicóticos sobre el sistema de señalización de la dopamina, en particular en las vías mesocorticales y mesolímbicas, podría no solo evitar o corregir los trastornos psicóticos, sino también poner en peligro funciones mentales importantes, como el estado de alerta, la curiosidad, la iniciativa y los niveles de actividad, y en alguna medida aspectos de la capacidad funcional ejecutiva. (19,20) Por otro lado, el sistema de la dopamina podría desempeñar un papel más periférico en la psicosis de lo que se ha pensado, e hipotéticos desequilibrios primarios, en el receptor N-metil-D-aspartato y/o la disfunción interneuronal p.ej., permanecer intactos tras el bloqueo de la dopamina. (21-23) Por lo tanto, la reducción de la dosis y, en lo posible, su interrupción podría aliviar un bloqueo de la dopamina excesivo, es decir, no necesario para corregir la psicosis, y mejorar así la capacidad funcional a largo plazo.

No obstante, puede que haya sido efectivo el impacto psicológico de haber participado en una estrategia DR. No somos capaces de evaluar este último factor porque no lo medimos. En el ensayo inicial no observamos ninguna diferencia entre el grupo DR y el MT en lo que se refiere a la intensidad de la atención ambulatoria o comunitaria, tanto respecto a las consultas de psiquiatría y enfermería psiquiátrica comunitaria, como a los contactos de intervención en crisis. (24) En la práctica clínica, nuestra experiencia es que la orientación estratégica DR encaja mejor con la concepción actual de la relación médico-paciente, en la que el paciente juega un rol clave en su propio tratamiento, se toman en serio sus puntos de vista y se le ayuda a tomar decisiones bien fundamentadas sobre el tratamiento antipsicótico.

De hecho, el funcionamiento social suele evaluarse de una forma global puntándolo, por ejemplo, mediante la Evaluación Global del Funcionamiento (GAF) o la Escala de Evaluación del Funcionamiento Social (SOFAS), en vez de usar un instrumento específico para medir los ámbitos clave de la competencia funcional. Estos ámbitos claves son la vida cotidiana y el autocuidado, el trabajo y el estudio, y las relaciones con los demás. Si bien en el presente estudio se utilizó el GSDS, un instrumento específico para evaluar el funcionamiento social de pacientes con esquizofrenia, este instrumento tiene la desventaja de que requiere casi 1 hora para administrarlo. Es necesario desarrollar un consenso internacional sobre los criterios de remisión funcional, y los instrumentos adecuados para medirlos. Esto se traduciría además en un acuerdo internacional acerca de los criterios de recuperación desde un punto de vista clínico (13).

El presente estudio plantea interrogantes importantes sobre los beneficios a largo plazo de la estrategia MT con antipsicóticos en PEP en remisión, y hace hincapié en la necesidad de estudiar estrategias de tratamiento alternativas. Además de la estrategia de DR guiada por el clínico que se ha examinado en el presente estudio, el plan de intervalos de dosificación ampliados (administración de antipsicóticos en intervalos de 1, 2, o incluso 3 días), propuesto por Remington y sus colegas, (25) podría ofrecer una perspectiva útil.

Por supuesto, un sólo estudio que indique las ventajas de una estrategia DR en pacientes de PEP en remisión no es suficiente prueba para un asunto tan importante. En cualquier caso, estos resultados merecen su replicación por otros grupos de investigación.

INFORMACION DEL ARTICULO Submitted for Publication: July 11, 2012; final revision received December 21, 2012; accepted December 25, 2012. Published Online: July 3, 2013. doi:10.1001/jamapsychiatry.2013.19. Author Contributions: All authors had full access to all the data in the study and take responsibility for the integrity of the data and the accuracy of the data analysis. Study concept and design: Wunderink, Wiersma, Sytema, Nienhuis. Acquisition of data: Nieboer, Nienhuis. Analysis and interpretation of data:Wunderink, Nieboer, Sytema. Drafting of the manuscript: Wunderink, Sytema. Critical revision of the manuscript for importantintellectual content: All authors. Statistical analysis: Wunderink, Sytema. Obtained funding: Wunderink, Wiersma, Nienhuis. Administrative, technical, and material support: Nieboer. Study supervision: Wiersma.

Conflict of Interest Disclosures: None reported. Funding/Support: This study was funded by unconditional grants from Janssen-Cilag Netherlands and Friesland Mental Health Services, Leeuwarden, the Netherlands. Role of the Sponsors: The sponsors had no further role in any part of the study or preparation of the manuscript. Additional Contributions: The following mental health care services within the Netherlands participated in data acquisition: Dimence (Deventer), GGNet (Warnsveld), GGZ Drenthe (Assen), GGZ Friesland (Leeuwarden), Lentis (Groningen), Mediant (Enschede), University Psychiatric Center/University Medical Center Groningen (Groningen), and Yulius (Dordrecht).

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Patrick McGorry, Mario Alvarez-Jimenez & Eoin Killackey, 2013

Si encuentras una bifurcación en el camino, cógela. Yogi Berra

La persona en recuperación de su primer episodio de psicosis (PEP), la familia y el equipo clínico tratante se enfrentaban hasta ahora a un verdadero dilema. Tras haber alcanzado el campamento base de la remisión de la sintomatología psicótica: ¿Durante cuánto tiempo había que mantener la medicación antipsicótica? La mayor parte de las guías clínicas proponen intentar reducir la dosis e interrumpirla, si todo va bien, tras 12 meses de tratamiento, manteniendo un cuidadoso control posterior. Sin embargo, sólo recientemente se han llevado a cabo los estudios necesarios para obtener pruebas respecto a esta toma de decisión.

A comienzos del siglo XXI, el tratamiento en el PEP debe tener como objetivo una recuperación funcional completa, toda la que sea posible. Esto significa una vida plena de sentido, con recuperación profesional, relaciones positivas, incorporación social y buena salud física. El desarrollo, a nivel mundial, de la atención especializada en la psicosis temprana se basa en estos objetivos. Al igual que en el cáncer, y en las enfermedades crónicas en general, la detección temprana y el uso sofisticado del arsenal terapéutico existente, aun sin que hubiera adelantos espectaculares, debe, no solo salvar y alargar las vidas, facilitar más y mejores recuperaciones. El "prejuicio encubierto de las bajas expectativas" en la psicosis está siendo cuestionado seriamente. Mucha gente defendería hoy en día que buena parte de los malos resultados en la psicosis son un producto debido a su detección tardía, a una farmacoterapia reactiva y grosera, a la escasa atención psicosocial, y a la desprotección social. A pesar de llevar 60 años usando medicamentos antipsicóticos, es ahora cuando vemos más claramente cual es la mejor manera de utilizar estos medicamentos para maximizar la recuperación.

Un aspecto clave en la gestión del PEP es la prevención de la recaída en los primeros años tras el diagnóstico, cuando se sabe que las tasas de recaída son máximas. Es comprensible que los clínicos quieran proteger una remisión tan duramente conseguida, y que estén influenciados por el hecho de que el indicador más poderoso de la recaída es la no adherencia a la medicación (riesgo relativo 4) (existen, no obstante, otros factores de riesgo ambiental, sobre todo el abuso de sustancias y el clima familiar) (1). Más aún, los estudios de discontinuación muestran que las tasas de recaída en los pacientes que interrumpen la terapia farmacológica aumentan, alcanzando cifras entre el 80% y el 100% durante los 5 primeros años en el marco habitual de la psiquiatría actual (no especializada en los PEP), si se utilizan definiciones de recaída basadas en la sensibilidad a los síntomas positivos (2-4).

La recaída se ha definido de diversas formas, que van desde el reingreso en el hospital, en un extremo, hasta la exacerbación temporal de los síntomas positivos, incluso con escaso impacto funcional, en el otro. El primero es poco sensible, pero el otro extremo puede serlo en exceso para ser usado como fundamento para la toma de decisiones sobre el tratamiento. Hasta ahora se ha asumido que la prevención de la recaída era la máxima prioridad del tratamiento y también un prerrequisito para la recuperación funcional, puesto que las auténticas recaídas son peligrosas y desestabilizadoras, suponiendo un retroceso en la recuperación en todas las áreas. A pesar de que las recaídas son consideradas adecuadamente como una auténtica amenaza para la recuperación, con excesiva frecuencia, en la investigación y en la práctica clínica, la prevención de la recaída se convirtió en un fin en sí misma, en lugar de un objetivo intermedio en el camino hacia la recuperación.

Los datos comunicados por Wunderink et al (5) versan sobre este tema y suponen un reto al pensamiento lineal sobre la recaída. Lo que hacen es poner la recaída en perspectiva. Aunque ciertamente no es deseable, una recaída bajo control rara vez es el fin del mundo.Las exacerbaciones moderadas de los síntomas son muy comunes entre los 3 y los 5 años posteriores al diagnóstico, y pueden ser un precio que valga la pena pagar para conseguir una mejor recuperación funcional a largo plazo. El balance final puede ser positivo.

Wunderink y sus colegas (5) distribuyeron al azar a 128 pacientes con psicosis en remisión a un plan de reducción o interrupción de dosis (DR) o a un tratamiento de mantenimiento (MT) durante 18 meses. A los 18 meses, la tasa de recaídas en el grupo DR resultó ser el doble (43% vs 21%) (6), sin que nada señalara claramente hacia mejores resultados funcionales, lo que coincide tanto con la opinión más generalizada como con datos recientes de investigación, que indican que interrumpir la medicación es poco prudente, incluso en pacientes en remisión. (2) Sin embargo, en el seguimiento a 7 años de Wunderink et al. el panorama había cambiado radicalmente. Los pacientes asignados al grupo DR no manifestaron mayores tasas de recaída (el aumento se produjo durante los primeros 3 años) y mostraron un nivel de recuperación funcional dos veces mayor (el 40,4% vs 17,6%). La asignación al azar al grupo DR se tradujo en la práctica en un uso mínimo o de muy bajas dosis de fármacos antipsicóticos, de manera mucho más frecuente que en el grupo MT.Tratándose de un ensayo aleatorizado, es muy poco probable que los resultados obtenidos a los 7 años estén sesgados. En última instancia, este estudio demuestra respecto a la medicación antipsicótica en el período crítico del primer episodio (PEP) que "menos es más".

Aun estamos aprendiendo y reaprendiendo acerca del uso adecuado de los medicamentos antipsicóticos. Se sabe desde hace mucho tiempo que la dosis de medicación antipsicótica necesaria para producir la remisión, en particular en el PEP, es muy pequeña y está estrechamente vinculada a la dosis que provoca síntomas extrapiramidales (el umbral neuroléptico). (7,8) Posteriormente, los estudios con tomografía por emisión de positrones han delimitado estos umbrales, confirmando la idea de que las dosis bajas de medicación antipsicótica eran óptimas y suficientes, especialmente en los pacientes con PEP. (9)Por desgracia, en la práctica clínica diaria, el sufrimiento y las alteraciones de la conducta derivadas del retraso en el inicio del tratamiento en la psicosis aguda suelen manejarse con medicamentos antipsicóticos, más que con intervenciones psicosociales o benzodiazepinas. Como consecuencia, en el tratamiento del PEP se supera habitualmente el umbral neuroléptico con un impacto subjetivamente aversivo y efectos adversos innecesarios. La misma argumentación puede aplicarse a la fase de recuperación, en la que parece que si la carga antipsicótica (similar al umbral neuroléptico) se minimiza a un nivel de dosis muy bajo, los resultados funcionales son mejores.Es un hallazgo comprensible si consideramos que los efectos del bloqueo excesivo de la dopamina atenúan la motivación y la iniciativa, y comprometen procesos cognitivos fundamentales. Lo que combinado con el aumento de peso y la pérdida de confianza en uno mismo hace probable que el muy delicado camino hacia la recuperación se vea seriamente obstaculizado. El objetivo farmacológico debe de ser el reequilibrio sutil del sistema de la dopamina. En quienes no responden a los medicamentos que bloquean la dopamina, puede que la hiperactividad dopaminérgica no tenga que ser la diana principal del tratamiento. Además de reducir la carga de antipsicóticos, una estrategia orientada a la discontinuación temprana serviría para detectar un pequeño subgrupo de pacientes que pueden recuperarse sin fármacos antipsicóticos y cuyo primer episodio psicótico también podría ser el último.

La reducción de la carga de antipsicóticos puede ser una estrategia que promueva la recuperación; sin embargo, en el estudio de Wunderink et al. (5) la recuperación funcional se produjo sólo en el 40% de los participantes. Posiblemente, una de las razones de ello es que el estudio se realizó en un servicio de psiquiatría de adultos estándar, donde no estaban disponibles intervenciones psicosociales especializadas, intensivas y tempranas. Ahora sabemos que la recuperación funcional temprana predice la recuperación funcional completa a los 8 años, mucho mejor que la remisión clínica (10). Las estrategias dirigidas a maximizar la recuperación funcional temprana, en particular los programas de reincorporación profesional (11) podrían ser complementarias y eficaces, aumentando significativamente las tasas de recuperación, al actuar sinérgicamente con la estrategia DR aplicada en el proyecto de Wunderink et al. El precio a pagar sería tal vez unas tasas algo más elevadas de recaídas sintomáticas que, sin embargo, también podrían prevenirse. Sabemos que las estrategias psicosociales de prevención de recaídas pueden reducir considerablemente las tasas de recaída, al menos durante el período de intervención que sigue a la remisión del PEP. (12) Aunque la tasa de recaídas aumenta de nuevo al terminarse la intervención, se está trabajando actualmente en el desarrollo de intervenciones innovadoras que protejan a largo plazo, y permitan un “aterrizaje suave” (13).

Hoy en día parece posible que hasta un 40 % de pacientes, con una remisión clínica del PEP, puedan lograr una buena recuperación a largo plazo usando dosis bajas de fármacos antipsicóticos o sin ellos. Es importante detectar estos pacientes en una etapa temprana. Combinando la estrategia DR con intervenciones psicosociales proactivas dirigidas a maximizar la recuperación funcional temprana, aplicadas en un sistema especializado y optimista de atención precoz a la psicosis, es probable que pueda aumentarse más aún el porcentaje de la recuperación funcional completa. Es de suponer que también la salud física será mejor con una menor carga de antipsicóticos y mayores niveles de reincorporación social y laboral.

El uso puro y duro de medicamentos antipsicóticos, la tardanza en obtener pruebas que nos guíen en su prescripción, las disputas ideológicas que siguen distorsionando el debate, y la necesidad de los seres humanos de buscar cualquier solución a un problema, ha hecho que nos hayamos planteado hasta ahora preguntas equivocadas. Al evolucionar hacia a una medicina más personalizada o diferenciada, lo primero que hay que hacer es identificar el número, probablemente muy pequeño, de pacientes que puedan ser capaces de recuperarse del PEP exclusivamente mediante intervenciones psicosociales intensivas. (14) Para todos los demás, tenemos que determinar qué medicación, durante cuánto tiempo, en qué dosis mínima, y que gama de intervenciones psicosociales intensivas serán necesarias para ayudarles a mejorar y mantener la mejoría, y para llevar una vida satisfactoria y productiva. Estos factores rara vez han sido un objetivo en el mundo real de la clínica psiquiátrica -algo que finalmente tendremos que abordar ahora que disponemos de mayores evidencias para contrarrestar las malas prácticas. La carga de antipsicóticos es un concepto clave que nos permite superar las opiniones polarizadas, alimentadas de un lado por los alarmistas y del otro por los neurobiólogos reduccionistas duros.

¿Cuáles tienen que ser los pasos siguientes? Lo que se necesita ahora es un ensayo más complejo sobre un plan DR al que se añada un conjunto de intervenciones estructuradas de prevención de recaídas y recuperación funcional/vocacional, en una estrategia que contemple los primeros 5 años después del diagnóstico. Tal investigación debe ser complementada con la búsqueda de medicamentos más seguros, un uso más seguro de los ya existentes, una actitud proactiva para identificar e implantar una vía rápida a la clozapina, y una atención psicosocial intensiva, para aquellos pacientes que no logran llegar al punto de partida de la remisión temprana. Estos estudios, que requerirán un diseño multicéntrico con una muestra de tamaño y potencia adecuada, serán cada vez más factibles a medida que se extiendan en el mundo desarrollado las redes de programas especializados en la psicosis temprana.

INFORMACION SOBRE EL ARTICULO Author Affiliations: Orygen Youth Health Research Centre, Centre for Youth Mental Health, University of Melbourne, Parkville, Victoria, Australia (McGorry, Alvarez-Jimenez, Killackey). Corresponding Author: Patrick McGorry, MD, PhD, FRCP, FRANZCP, Orygen Youth Health Research Centre, Centre for Youth Mental Health, University of Melbourne, Locked Bag 10, 35 Poplar Rd, Parkville, Victoria 3052, Australia (pmcgorry@unimelb.edu.au). Published Online: July 3, 2013. doi:10.1001/jamapsychiatry.2013.264. Conflict of Interest Disclosures: None reported.

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