Hoy traemos un artículo muy interesante y más que completo, publicado en la Revista Clínica de Medicina de Familia (2016; 9(2): 100-107) por María Varela Piñón, Laura del Pozo Gallardo y Alberto Ortiz Lobo (de este último autor ya nos hemos hecho eco en el blog de trabajos imprescindibles como éste o éste). Trata el tema de los antidepresivos, en lo referente a su escasa eficacia y potenciales problemas de seguridad, como vienen señalando diferentes estudios hace ya un tiempo. Es un debate de primer nivel en diferentes publicaciones, pero creemos que aún poco planteado en nuestro entorno. La revisión que hace el artículo nos parece magnífica y, además, con el punto a favor de que opta por una recomendación clara para cesar el empleo de medicación antidepresiva "cuando no haya motivos clínicos que justifiquen su mantenimiento". Por ese camino creemos nosotros también que habrá que ir.
Desde luego, recomendamos encarecidamente su lectura.
¿Es hora de repensar el uso de los antidepresivos?
María Varela Piñón, Laura del Pozo Gallardo y Alberto Ortiz Lobo
RESUMEN
En los últimos 25 años se ha producido una extraordinaria expansión de la prescripción de antidepresivos, de manera que cada vez más personas los consumen y por un tiempo más prolongado. Esto constituye un problema de salud debido a los daños que producen este tipo de fármacos y los limitados beneficios que aportan, ya que su eficacia no es superior al placebo en la depresión leve y moderada y la diferencia es mínima en la grave. El aumento de su prescripción se ubica dentro de un fenómeno más amplio de medicalización por el que cada vez más condiciones vitales son transformadas en enfermedades o se les busca una respuesta sanitaria. La industria farmacéutica ha utilizado argumentos neuroquímicos para promover la idea de que los antidepresivos poseen mecanismos de acción selectivos que permiten corregir desequilibrios a nivel cerebral que serían los verdaderos causantes de la depresión. Sin embargo, esta hipótesis nunca ha podido ser probada y diversos estudios ponen de manifiesto que la depresión es un trastorno extremadamente complejo condicionado por factores ambientales y genéticos, y regulado por diversas vías biológicas. Por ello, para garantizar un uso razonable de los antidepresivos, se propone considerar el cese del tratamiento antidepresivo, con precaución para evitar un síndrome de abstinencia, cuando no haya motivos clínicos que justifiquen su mantenimiento.
PALABRAS CLAVE: Antidepresivos. Deprescripción. Efectividad. Efectos adversos. Sesgo.
INTRODUCCIÓN
Hasta la década de los ochenta los trastornos mentales comunes eran considerados respuestas humanas a diversos desafíos vitales, y los antidepresivos y otros psicofármacos eran empleados como tratamientos sintomáticos. Sin embargo, con el fuerte empuje de la industria farmacéutica en este campo desde la aparición de Prozac® se ha popularizado la idea de que estos trastornos son en realidad producto de alteraciones específicas en los sistemas de neurotransmisión y que existen medicamentos selectivos que actúan corrigiéndolas (1, 2).
Por otra parte, en los últimos años se ha producido un fenómeno complejo denominado medicalización, por el que la población consulta en atención primaria con mayor frecuencia por condiciones sociales y vitales que tienen una respuesta sanitaria dudosa (3, 4, 5). El resultado final es que el consumo de antidepresivos ha experimentado un extraordinario crecimiento como tratamiento de muchos problemas consultados en atención primaria. En enero de 2015 la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios publicó un informe sobre la utilización de antidepresivos en España entre 2000 y 2013, donde reflejaba que la prescripción y el consumo de este tipo de fármacos se había triplicado durante dicho periodo (6). Todo esto ha sucedido a pesar de que diversos estudios han puesto de manifiesto una prevalencia estable de depresión, una escasa diferencia entre el efecto de los antidepresivos y el placebo (7, 8) e importantes efectos secundarios por el uso de los mismos (9).
El objetivo de esta revisión es actualizar el conocimiento que disponemos de los antidepresivos más allá de lo publicado con el respaldo de la industria farmacéutica, y cuestionar su peligrosa popularidad para reubicar su papel en la práctica clínica.
EFICACIA DE LOS ANTIDEPRESIVOS
Contrariamente a lo que se creía hasta hace unos años, los estudios que se han realizado de manera independiente revelan que las diferencias entre el efecto de los antidepresivos y el placebo son escasas (10, 11, 12, 13). Uno de los motivos es la ampliación de la definición de depresión mayor desde la llegada del DSM-III, lo que ha conducido a la inclusión de pacientes con episodios depresivos leves y moderados en los estudios y esto ha favorecido la aparición de más resultados positivos con placebo (10).
Cuando se examinan los metaanálisis realizados a partir de los datos de los ensayos clínicos, tanto publicados como no publicados, se observa que el beneficio de los antidepresivos está por debajo del límite de significación clínica. No existe prácticamente ninguna diferencia en las puntuaciones de mejoría del fármaco respecto al placebo en pacientes con depresión leve o moderada y es pequeña, y clínicamente insignificante, en pacientes con depresión grave (7, 8, 14).
En ensayos controlados los datos empíricos han demostrado en repetidas ocasiones que el efecto del placebo en los síntomas depresivos es grande, variable y, al parecer, cada vez mayor (15). Los pacientes con depresión leve o moderada son propensos a los efectos inespecíficos del tratamiento, sobre todo cuando reciben placebo, ya que obtienen todos los componentes de la situación comunes a cualquier tratamiento: una evaluación detallada por un profesional experto, una explicación del trastorno, un tratamiento plausible, un compromiso del médico, entusiasmo, respeto y una oportunidad para verbalizar su aflicción. Las expectativas que tanto pacientes como profesionales ponen en el tratamiento resultan fundamentales y pueden hacerles llegar a la conclusión de que es muy satisfactorio cuando en realidad su efecto puede ser solo moderado (10). La mayor eficacia del antidepresivo también está influida por factores psicosociales como la edad (<35 años), el sexo femenino, ingresos económicos anuales elevados, relación cercana con el facultativo, recibir suficiente información sobre el proceso depresivo y los posibles tratamientos, así como atribuir al fármaco un efecto biológico o químico (versus placebo) (16).
SESGOS DE PUBLICACIÓN
Existen una serie de factores que han ayudado a crear la impresión de que los antidepresivos son muy eficaces y dignos de ser tan populares entre los médicos y la población general. Los ensayos clínicos aleatorizados (ECA) que se han utilizado para aprobar todos los nuevos antidepresivos han sido realizados por las compañías farmacéuticas que los comercializan. Los datos de estos estudios pertenecen a estas compañías y no existe una base de datos mundial que integre estos ensayos realizados, por lo que los resultados y mediciones están fuera del alcance de los analistas independientes. Dos recientes metaanálisis han puesto de manifiesto que solo la mitad de los estudios de una serie de ECA presentados a la FDA (Food and Drug Administration) para la aprobación de varios antidepresivos mostraba una eficacia significativa, y aquellos que presentaban resultados negativos o nulos no habían sido publicados o se habían distorsionado estadísticamente para poder mostrar los resultados como positivos (17, 18, 19). El conocimiento sobre los antidepresivos que nos llega a través de las revistas científicas es solo una parte y está sesgado (17).
Aún así, los ECA que finalmente son publicados con resultados positivos presentan también numerosos sesgos que los cuestionan. En la selección de la muestra se adoptan una serie de criterios de exclusión como la duración prolongada del episodio, las comorbilidades psiquiátricas y médicas o la falta de respuesta previa al tratamiento que limita la generalización de los resultados a la población clínica. Paradójicamente, se observa con frecuencia que los ECA con muestras más pequeñas tienen efectos mayores que los ensayos más grandes. Esto se conoce con el nombre de asimetría del gráfico en embudo y se considera un sesgo de publicación: en ensayos pequeños, la misma cantidad de manipulación infla más el efecto positivo que en grandes ensayos. Otro sesgo es el derivado de la falacia ecológica: en los estudios que relacionan la gravedad de la depresión con la eficacia del antidepresivo, al usar como variable la gravedad basal media en cada grupo ésta no se representa bien, pues no todos los miembros de un grupo muestran las mismas características depresivas que dicho grupo. Por último, hay que tener presente que la significación estadística no es equivalente a importancia clínica (18). El ensayo típico en el campo antidepresivo es una pequeña investigación con unos pocos cientos de participantes, lo que podría provocar que los estudios mostrasen resultados estadísticamente significativos incluso de diferencias pequeñas y triviales. Un consenso realizado por el Instituto Nacional para la Excelencia Clínica (NICE) ha sugerido que se necesita al menos una diferencia de 3 puntos en la Escala de Hamilton para la depresión (HRSD) para considerar un efecto clínicamente importante (20). Sin embargo, los resultados de varios ensayos individuales y de prácticamente todos los metaanálisis con resultados estadísticamente significativos excluyen esto. En promedio, los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) mejoran el puntaje HRSD 1,8 puntos más que el placebo.
Además, a la hora de valorar la eficacia de un antidepresivo no se suelen tener en cuenta las variables y factores no farmacológicos ya mencionados y que contribuyen al resultado positivo, lo que limita la capacidad de valorar con precisión el efecto puramente farmacológico (16).
EFECTOS SECUNDARIOS DE LOS ANTIDEPRESIVOS
Los riesgos y beneficios de los antidepresivos deberían ser cuidadosamente evaluados, debido a que los ECA que se han realizado han tenido como objetivo medir su eficacia y apenas hay estudios dirigidos a evaluar específicamente sus efectos secundarios. Aparte de las reacciones adversas más frecuentes (insomnio, náuseas, irritabilidad, cansancio, falta de deseo sexual, anorgasmia o retraso en la eyaculación) existen otros de mayor gravedad que se manifiestan con más frecuencia en población más vulnerable como los mayores de 65 años (9).
Según se refleja en varios estudios, los ISRS y los antidepresivos tricíclicos son los asociados con mayor frecuencia a caídas (11,71%) y fracturas (5,46%) (21, 22). El incremento del riesgo de fracturas podría deberse al aumento de las caídas o quizás a una reducción de la densidad mineral ósea en personas que toman este tipo de medicación (23). Además, algunos antidepresivos como la venlafaxina o los ISRS aumentan el riesgo de sangrado gastrointestinal hasta en un 1,15% por provocar la inhibición de la recaptación plaquetaria, lo que impide una respuesta homeostática adecuada (24) y puede producir importantes complicaciones durante las intervenciones quirúrgicas (25). También se han visto incrementados los casos de hiponatremia hasta un 1% en pacientes consumidores de ISRS (26). Se cree que esto se debe al desarrollo de un síndrome de secreción inadecuada de hormona antidiurética que impide la reabsorción de agua y sodio en el túbulo distal renal. Este hallazgo aparece semanas después del inicio de la toma de medicación y desaparece tras varias semanas de suspensión de la misma. Por otra parte, se han descrito malformaciones fetales en hijos de madres consumidoras de ISRS durante el embarazo (27, 28), y en niños y adolescentes en tratamiento con ISRS se ha observado un aumento de los intentos de suicidio y de las autolesiones hasta en un 0,58%, por lo que su uso está restringido en esta población (29, 30). Se ha planteado también la posibilidad de un mayor número de infartos de miocardio (31), aunque los resultados de los distintos estudios no son del todo concluyentes. El incremento del riesgo se produciría sobre todo con antidepresivos tricíclicos e ISRS y uno de los motivos podría ser el incremento de las complicaciones de sangrado.
El consumo crónico de antidepresivos, como de cualquier otra sustancia que actúa en el sistema nervioso central (SNC), parece que puede alterar la sensibilidad y el número de receptores de los sistemas de neurotransmisión sobre los que actúan. Se ha descrito que esta alteración es la responsable de la aparición de trastornos crónicos del estado de ánimo en personas que llevan años tomando antidepresivos y que se conocen como disforia tardía (32, 33). Asimismo, esta alteración de la sensibilidad y el número de receptores de los neurotransmisores explica el síndrome de discontinuación.
SÍNDROME DE DISCONTINUACIÓN
El llamado “síndrome de discontinuación” se produce en ocasiones cuando cesa el consumo de un medicamento de manera brusca. Es más probable en el caso de fármacos que afectan al SNC debido a los mecanismos de adaptación que se producen en dicho sistema. Se trata de un verdadero síndrome de abstinencia, pero el cambio de nomenclatura puede tener como objetivo mostrar que los antidepresivos no causan adicción o dependencia y que los síntomas que se generan son diferentes a los observados tras el cese del consumo de otras sustancias como benzodiacepinas (34), barbitúricos, opioides, estimulantes o alcohol (35). Sin embargo, la realidad clínica nos muestra que los antidepresivos pertenecen también a esta lista (36).
En el caso de los antidepresivos, el síndrome de abstinencia aparece habitualmente unos días después de la retirada, puede durar varias semanas (37, 38) y produce sintomatología somática y psíquica como mareos, cefaleas, fatiga, náuseas, ansiedad, insomnio o irritabilidad, que son fácilmente interpretados como signos de recaída (39). Con los ISRS este fenómeno se observa con frecuencia (40, 41), en especial con la paroxetina (42, 43, 44), pero también tras suspender la toma de venlafaxina o duloxetina (45, 46). El síndrome mejora si se reintroduce de nuevo el mismo fármaco u otro de características similares, pero este restablecimiento de la medicación solo pospone el problema. En estos casos es aconsejable informar a los pacientes de la duración limitada de estos síntomas y explicarles que la abstinencia vigilada clínicamente por el médico de familia es el paso más útil que se puede dar (47, 48). Para reducir el impacto clínico se recomienda el descenso gradual de la dosis del fármaco durante varias semanas, aunque puede aparecer igualmente tras retiradas escalonadas. Para distinguir el síndrome de discontinuación de una posible reaparición del estado depresivo cabe señalar que los síntomas de retirada tienen un inicio temprano y desaparecen rápidamente si el fármaco es restablecido, mientras que los síntomas de un proceso depresivo vuelven de forma más gradual y desaparecen varias semanas después de reintroducir la medicación.
MODELOS DE PRESCRIPCIÓN DE LOS ANTIDEPRESIVOS
Hasta los años ochenta los trastornos mentales comunes eran considerados manifestaciones de las distintas respuestas del ser humano a problemas vitales de índole personal, social o laboral, y no tanto enfermedades específicas del cerebro. Los psicofármacos eran empleados como tratamientos sintomáticos para que actuasen sobre el SNC causando simplemente un estado emocional o de conciencia alterado. Se utilizaban por su capacidad sedativa, hipnótica o de bloqueo emocional, en un modelo de prescripción centrado en las propiedades del fármaco, pero no se consideraban específicos de ninguna enfermedad (1, 2). Por ello, muchas veces los antidepresivos se comercializaban en forma de presentaciones combinadas con otros psicofármacos de distinta clase: Nobritol®, Deanxit® Tropargal®, Mutabase®...
A partir de los años ochenta se produce un cambio en la forma de considerar los trastornos mentales comunes y el papel que los psicofármacos pueden jugar en ellos, ya que se promociona la idea de que las enfermedades mentales son causadas por alteraciones en los sistemas de neurotransmisión y que existen medicamentos que pueden actuar corrigiéndolas. Se pasa de hablar de las propiedades de los fármacos a hablar de enfermedades para las que existe un tratamiento específico y se asume el modelo de acción centrado en la enfermedad. La depresión, por ejemplo, es considerada como una enfermedad médica más y las distintas presentaciones pasan a ser entendidas como expresiones fenotípicas de distinta gravedad de un mismo trastorno con una base fisiopatológica común que responde a una terapia específica, los antidepresivos (1, 2). Las compañías farmacéuticas comienzan a promocionar el uso de los ISRS como el tratamiento eficaz para normalizar los niveles de serotonina que supuestamente se encuentran alterados en las personas deprimidas. Esta idea es muy bien acogida por los médicos y la población y progresivamente se extiende el consumo de estos medicamentos (49).
La mayor justificación para la validez de este nuevo modelo habría sido encontrar esas supuestas alteraciones en los sistemas de neurotransmisión para poder así crear, a partir de ellas, fármacos específicos que las corrigiesen. Pero dichas alteraciones nunca han llegado a descubrirse y se fundamentan precisamente en el efecto de los antidepresivos: si actúan sobre la serotonina, por ejemplo, y hay una mejoría clínica, entonces la causa biológica de la depresión se debe a una alteración o desequilibrio del sistema serotoninérgico. Es decir, que sin que verdaderamente hubiese habido un avance en el conocimiento científico que lo justificase, se pasó de un modelo centrado en las propiedades psicoactivas de los medicamentos a un modelo centrado en la enfermedad y en el síntoma (50). Por ello, sería necesario que nos cuestionásemos la supuesta especificidad de acción de los psicofármacos que corrigen bases bioquímicas específicas de un estado cerebral patológico, pues esta forma de entender su mecanismo de acción es actualmente especulativa, ya que esta hipótesis no ha podido ser todavía probada.
Parece que los psicofármacos tienen propiedades psicoactivas que inducen estados mentales que pueden aliviar síntomas o experiencias no placenteras. Su utilización, en todo caso, estaría al servicio de otros factores e intervenciones y solo mientras el paciente lo necesitase en función de su propio proceso de recuperación (51). Sin embargo, la idea de que los psicofármacos curan un desequilibrio interno conlleva la visión de que los síntomas o enfermedades son producto de un cerebro alterado y el sujeto es percibido como portador de una disfunción neuroquímica que debe ser corregida independientemente del contexto en el que se haya producido.
MODELOS DE DEPRESCRIPCIÓN DE LOS ANTIDEPRESIVOS
La deprescripción es el cese de un tratamiento de larga duración de forma progresiva y bajo la supervisión de un facultativo (52). Su fundamento es reconsiderar el mantener o no un determinado fármaco en función del estado clínico y la situación concreta de cada paciente y habría que replanteársela permanentemente, porque existen muy pocas medicaciones que haya que tomarlas “de por vida”.
Habitualmente se promueve más la toma de medicación que su retirada y, en ocasiones, esto propicia que los pacientes consuman antidepresivos de forma crónica o los abandonen por su cuenta de modo brusco, con la consiguiente aparición del síndrome de abstinencia. Este síndrome lo interpretan como señal de recaída, por lo que reintroducen de nuevo el tratamiento y muchas veces ya no se plantean volver a dejarlo jamás.
Las guías recomiendan de forma genérica y por consenso la toma de antidepresivos durante 6 meses después de la remisión de un episodio depresivo para reducir el riesgo de una recaída temprana y un tratamiento de mantenimiento durante al menos dos años en pacientes que hayan tenido dos o más episodios (53). De todas formas, no existe ninguna evidencia sobre la óptima duración del tratamiento y en la práctica clínica habitual es frecuente mantenerlo si los síntomas no desaparecen (52). Gran parte de los pacientes dudan de que el uso prolongado de antidepresivos sea necesario pero, a pesar de ello, continúan tomándolos por temor a una posible recaída, incluso, aunque no perciban una clara mejoría clínica, los mantienen por miedo a empeorar (54). Les preocupan más los riesgos de una posible retirada que la toma de medicación por un tiempo indefinido (55, 56).
Por consiguiente, el papel del profesional sanitario resulta fundamental para facilitar el cese de la toma de antidepresivos cuando no haya motivos que justifiquen mantenerlos durante más tiempo y para hacerlo con garantías. Del mismo modo que el médico plantea el inicio de un tratamiento, su papel también parece crucial en el momento de la retirada. Para ello, resultaría primordial en estos casos establecer una relación estrecha con el paciente, proporcionarle toda la información necesaria y hacerle partícipe de la toma de decisiones.
El proceso de deprescripción de los antidepresivos ha sido poco estudiado. Entre las recomendaciones que se han sugerido al respecto está la de tomar la dosis diaria habitual a días alternos durante varias semanas y, a continuación, espaciar cada vez más las tomas, o bien administrar la mitad de la dosis desde el principio y reducirla gradualmente hasta suspender el tratamiento. En el caso de antidepresivos de vida media corta, como la paroxetina, y que provocan más fácilmente la aparición del síndrome de discontinuación, puede ser útil sustituirlos o combinarlos con otros antidepresivos de vida media larga, como la fluoxetina. El siguiente paso consistiría en reducir gradualmente la dosis del fármaco original y a continuación reducir progresivamente la de fluoxetina. En cuanto a la deprescripción de fórmulas líquidas (como la propia fluoxetina), se aconseja disminuir la dosis alrededor de un 10 % semanal hasta su suspensión definitiva (57).
Sin embargo, en muchos casos podemos ir más allá y no iniciar la prescripción de los antidepresivos. Hay pacientes que presentan malestares inherentes a los problemas de la vida cotidiana que no se van a beneficiar del empleo de estos fármacos. Son personas que sufren, pero cuyo dolor es adaptativo, legítimo y proporcionado al contexto vital que están experimentando. En estas situaciones la labor del médico de familia es proteger al paciente de intervenciones innecesarias o excesivas y realizar una indicación de no tratamiento (58). Esta intervención se basa en la ética de la negativa: decir “no” de manera empática y fundamentada al considerar que los perjuicios del tratamiento van a superar a los posibles efectos beneficiosos del mismo. Se fundamenta también en la ética de la ignorancia, ya que finalmente no sabemos con certeza cómo van a evolucionar muchos de los pacientes y compartimos con ellos esa incertidumbre, proponiendo una espera vigilante frente a posturas intervencionistas que pueden producir más daños. La indicación de no tratamiento, además, tiene agentes terapéuticos, ya que modifica la visión que tiene el paciente de sí mismo. En este sentido, pasa de ser un enfermo diagnosticado de depresión y necesitado de una intervención sanitaria a una persona cuyo sufrimiento es útil para afrontar sus dificultades vitales con capacidad y responsabilidad y recabar apoyos de su entorno más ajustados a sus necesidades (59).
CONCLUSIONES
Es fundamental reconsiderar el papel de los antidepresivos en la clínica a la luz de las investigaciones independientes que han surgido en los últimos años. Su capacidad para inducir estados de mayor distanciamiento afectivo del entorno o disminuir la intensidad de las reacciones emocionales puede ser muy útil como tratamiento sintomático en determinados pacientes con clínica grave, pero siempre en el contexto de otras actuaciones que propicien una reordenación más positiva del paciente con su entorno. La prescripción crónica no está justificada y es fundamental realizar un seguimiento de los efectos adversos y su impacto clínico y plantearse permanentemente una deprescripción, que ha de realizarse con extraordinaria cautela para evitar un síndrome de abstinencia.
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