Hace pocos días leímos en nuestro admirado blog Saltando Muros una entrada titulada "Consecuencias neurobiológicas de las recaídas en la esquizofrenia". Se trata, según consta en la misma entrada, de un resumen de una sesión impartida por el Dr. Adrián Neyra y patrocinada por el laboratorio Janssen. Tras su lectura, reconocemos que nos han surgido varias dudas y por ello queríamos plantearlas aquí. Se trata de un trabajo que defiende una visión de la esquizofrenia y su tratamiento diferente a la que nosotros hemos ido encontrando cada vez con más amplitud en diversos estudios y revisiones, y que hemos ido recogiendo en nuestro blog. No es nuestro afán entrar en polémica alguna, pero sí podría tal vez ser enriquecedor un debate entre puntos de vista diferentes.
En relación a ello, pues, comentaremos las dudas que nos han surgido tras la lectura del texto, que pueden encontrar aquí.
En primer lugar, nos planteamos la cuestión del patrocinio. Es un tema incómodo, pero no hablar de ello supone, en nuestra opinión, ignorar el elefante colocado en medio de la habitación. La sesión del Dr. Neyra fue patrocinada por Janssen, laboratorio farmacéutico que en la actualidad comercializa dos fármacos antipsicóticos con patente en vigor: risperdal consta (risperidona inyectable de acción prolongada) y xeplion / invega (paliperidona). Los patrocinios de esta naturaleza habitualmente incluyen un pago al ponente que (en la época en que nos lo ofrecían a nosotros y ya lo rechazábamos) rondaba los 600 euros, más costes de viaje, alojamiento y alguna que otra comida o cena. Ignoramos completamente si en este caso el Dr. Neyra ha cobrado por la sesión, y cuánto, pero creemos más que posible la existencia de un conflicto de interés. La sesión se trata entonces de un evento investigador (por la revisión del tema realizada) y docente (por su carácter de sesión clínica) patrocinado por la industria. Y es sabido que la investigación patrocinada por la industria tiene un sesgo sistemático que la favorece, como queda señalado, nos tememos que hasta el hartazgo, en las páginas y enlaces de este blog. Pero, ya que consideramos siempre importante incluir referencias de las afirmaciones que uno defiende, señalaremos dos especialmente ilustrativas:
- La revista PLoS Medicine publicó una revisión de estudios sobre médicos expuestos a información proveniente de la industria farmacéutica. Las conclusiones no pudieron ser más claras: "Recomendamos que los médicos sigan el principio de precaución y así eviten la exposición a la información de las compañías farmacéuticas". Lo pueden leer aquí.
- La revista New England Journal of Medicine publicó un artículo comparando la eficacia antidepresiva observada en los estudios publicados comparada con la obtenida en el conjunto de estudios realizados. Se advirtió un evidente sesgo de publicación que llevó a que, en la bibliografía publicada disponible, los estudios que demostraban eficacia para el antidepresivo fueran el 94%, mientras que si se hubiera publicado el total de los estudios llevados a cabo, hubieran tenido resultados positivos para el antidepresivo en cuestión el 51% del total de estudios. La industria farmacéutica publica sólo los resultados que le interesan y ocultan todo lo que pueden los que no interesan. ¿Se fiarían ustedes para tomar una decisión de un informante que sólo trae noticias buenas (y con frecuencia exageradas) y oculta sistemáticamente las malas?. El estudio lo pueden leer aquí.
Entrando ya en la sesión del Dr. Neyra tal como la recoge el texto de Saltando Muros, se dice que se va a llevar a cabo "una revisión sobre las evidencias que a día de hoy existen en relación a los déficit cognoscitivos en la esquizofrenia y su asociación con hallazgos neurobiológicos evidenciados con las nuevas técnicas de neuroimagen funcional, genéticas y de laboratorio y la influencia del tratamiento antipsicótico en la prevención y control de estas alteraciones". Lo primero que lamentamos es que, en el texto publicado, no se recoge ninguna de dichas evidencias revisadas. Por supuesto, no dudamos de la existencia de los artículos a los que el Dr. Neyra va hace referencia, pero creemos de indudable interés disponer de ellos para poder analizarlos y apoyar, o discutir, la interpretación que el Dr. Neyra hace de sus hallazgos Nos encantaría que el autor de la revisión nos los pudiera hacer llegar.
El texto dice que "hoy día existen evidencias claras de déficit cognoscitivos en la esquizofrenia en relación a controles sanos". Desde luego, estamos de acuerdo con que en las personas diagnosticadas de esquizofrenia hay mayores déficit cognoscitivos que en controles sanos. Pero nos parece evidente que ello es porque los déficit cognoscitivos son uno de los síntomas de la esquizofrenia (en estrecha relación con los términos de "deterioro", "síntomas negativos", etc...). Es decir, en la esquizofrenia hay déficit cognoscitivo porque, si no lo hubiera, probablemente cambiaríamos el diagnóstico por trastorno de ideas delirantes, trastorno psicótico agudo u otros, según las características clínicas. Suponemos que si hacemos estudios sobre presencia de delirios en pacientes esquizofrénicos comparados con controles sanos también encontraremos "evidencias claras" de delirios en la esquizofrenia frente a controles sanos. La verdad, no nos parece un gran descubrimiento.
El texto dice luego "cuando estudiamos la esquizofrenia desde un punto de vista evolutivo vital, en el feto se han hallado datos de un neurodesarrollo anormal". Reconocemos que este comentario nos llena de curiosidad. ¿Cómo se ha llevado a cabo ese estudio que llega a la conclusión de que los fetos de lo que luego serán personas diagnosticadas de esquizofrenia tienen un neurodesarrollo anormal? Porque nos parece que la única manera científicamente válida de afirmar semejante cosa sería estudiar un número amplio de fetos en cuanto a su neurodesarrollo (¿y cómo semejante investigación?) y luego realizar un seguimiento de 20 ó 30 años para comprobar cuáles de los individuos eran diagnosticados de esquizofrenia y si eso correlacionaba o no con datos anormales en su neurodesarrollo. No tenemos noticia de que semejante estudio haya sido llevado a cabo, porque desde luego sería para quitarse el sombrero (otra cosa sería ver qué resultados arrojaba). Porque si el estudio en que semejante aseveración se basa es algo de tipo retrospectivo en relación a que determinados pacientes diagnosticados de esquizofrenia fueron ya diagnosticados perinatalmente de alteraciones a nivel de neurodesarrollo, entonces nos da que tal vez estaríamos conceptualizando como esquizofrénicos a personas que tal vez encajarían mejor en un diagnóstico de trastornos mentales ogánicos congénitos con síntomas psicóticos. De todas maneras, como no tenemos la referencia al trabajo al que se refiere el Dr. Neyra, nos quedamos con la duda.
Continúa la entrada hablando acerca de alteraciones que se observan en fases previas al diagnóstico, pero tampoco disponemos de los estudios en que se basan, ignorando si son estudios prospectivos o simples reconstrucciones a posteriori (lo que conlleva, inevitablemente, que sabiendo que el sujeto en cuestión ha sido diagnosticado de esquizofrenia, su historia previa es vista retrospectivamente desde ese enfoque).
En cuanto a la relación entre la no adherencia al tratamiento, la negación de la enfermedad y la anosognosia, recomendamos la entrada del blog TecnoRemedio, que plantea sus propias dudas a la revisión del Dr. Neyra de forma magistral.
El texto sigue luego diciendo: "Este incumplimiento terapéutico conlleva un mayor número de recaídas y mayor resistencia al tratamiento. Lo cual se ha correlacionado con el hallazgo de pérdida de tejido cerebral con los episodios". Vayamos por partes. Está muy demostrado que, una vez iniciado tratamiento antipsicótico, su suspensión, sobre todo si es brusca, ocasiona mayor número de recaídas. Sin embargo hay una serie de estudios interesantes acerca de esto:
- Los estudios clásicos de la OMS comparando países desarrollados (con mayor uso de medicación) con países en vías de desarrollo (con menor uso de medicación) arrojaron en varias ocasiones resultados sorprendentes en cuanto al mejor pronóstico de los pacientes esquizofréncios en los países menos desarrollados. Desde luego, influyen muchas variables, pero, como concluyeron los autores de alguno de dichos artículos "el tratamiento farmacológico no parece tener un papel importante para la recuperación del episodio psicótico". Pueden consultar dichos estudios aquí, aquí, aquí y aquí.
- Un estudio comparó dos grupos de pacientes seguidos durante 15 años, aleatorizados a recibir o no medicación. A los 15 años de seguimiento, en el grupo de pacientes con medicación estaba en recuperación el 5% (en el grupo sin medicación el 40%), con mejoría aceptable el 46% (en el grupo sin medicación, el 44%), con resultado pobre el 49% (en el grupo sin medicación, el 16%), con actividad psicótica el 64% (en el grupo sin medicación el 28%). Pueden leer el artículo aquí.
- En relación a esto, un artículo muy interesante se publicó en marzo pasado en el Schizophrenia Bulletin. El trabajo se titula: "¿El tratamiento a largo plazo de la esquizofrenia con medicaciones antipsicóticas facilita la recuperación?". Lleva a cabo una revisión del tema y encuentra que, en estudios a corto plazo, se observa que dentro de los primeros 6 a 10 meses tras la discontinuación del tratamiento, recaen un 25 - 55% de los pacientes. Sin embargo, en los pacientes que permanecían estables más allá de estos 6 a 10 meses, las tasas de recaídas eran considerablemente menores. El artículo afirma que estudios longitudinales a largo plazo muestran claramente que no todos los pacientes esquizofrénicos necesitarían antipsicóticos de forma continua durante períodos prolongados de tiempo, mostrando amplia evidencia de muestras de pacientes esquizofrénicos no medicados con resultados favorables. Se requieren estudios adicionales de cuántos pacientes esquizofrénicos se benefician de la administración continua de antipsicóticos, durante un período de tiempo prolongado, de qué factores identifican y separan pacientes esquizofrénicos que no necesitan tratamiento antipsicótico prolongado, y si el uso prolongado de antipsicóticos es dañino o no para algunos o para muchos pacientes. El artículo completo está disponible aquí.
En cuanto a la cuestión de la relación entre esquizofrenia y pérdida de tejido cerebral en esquizofrenia, es un viejo lugar común de la psiquiatría que los últimos estudios parecen estar descartando:
- Una revisión sistemática publicada en 2010 por Moncrieff, que incluyó tres estudios llevados a cabo en pacientes que nunca habían recibido medicación antipsicótica, en los cuales no se apreció déficit de tejido cerebral, concluyó que los antipsicóticos podían estar relacionados con la reducción del volumen cerebral y contribuir a la génesis de algunas de las anormalidades usualmente atribuidas a la esquizofrenia. Lo pueden encontrar aquí.
- Un artículo de 2011 de Andreasen concluye que los antipsicóticos influyen en la pérdida de tejido cerebral, siendo importante un cuidadoso balance riesgo-beneficio en lo referente a dosis, duración del tratamiento y usos fuera de indicación. Respecto a este trabajo, al parecer se comenta por ahí, en alguna que otra charla patrocinada, que dicha pérdida de tejido cerebral hace referencia sólo a los antipsicóticos de primera generación. Eso demuestra que los autores de dichos comentarios no han leído el cuerpo del artículo, en el cual se describe claramente cómo se hicieron tres grupos (uno con antipsicóticos de primera generación, otro con antipsicóticos de segunda generación excepto clozapina y un tercero sólo con clozapina). En los tres grupos se encontró asociación con pérdida del volumen cerebral relacionada con el tratamiento antipsicótico. Lo pueden leer ustedes mismos aquí.
El trabajo que recoge la sesión del Dr. Neyra dice luego que se han realizado estudios en ratas donde se ha visto que los neurolépticos atípicos pueden prevenir la pérdida de tejido cerebral asociada a la psicosis y estimular la neurogénesis y la supervicencia celular. Ante tal párrafo (y conteniendo nuestro deseo de tomar nosostros mismos neurolépticos atípicos para promover nuestra propia neurogénesis, que ya vamos teniendo una edad...) se nos plantean varias cuestiones:
- En primer lugar, como el texto no aporta tampoco bibliografía y en base a la que sí hemos aportado nosotros, seguimos sin tener nada claro eso de la "pérdida progresiva de tejido cerebral asociada a la psicosis".
- No tenemos tampoco una idea clara de cómo han estudiado ratas esquizofrénicas. Ya que no tenemos noticia de que se haya desarrollado un modelo animal de esquizofrenia válido (¿cómo diagnosticar en una rata delirios, alucinaciones o alteraciones del lenguaje?), suponemos que, como mucho, deben ser modelos de psicosis provocadas por alucinógenos o similares, con lo cual ya no estamos en el constructo que se diagnostica en humanos como esquizofrenia, y los resultados no parecen muy extrapolables.
De todas maneras, en el siguiente párrafo ya se menciona que en humanos se ha encontrado un aumento del volumen cerebral con antipsicóticos de segunda generación que sugiere un efecto neuroprotector. De nuevo y por promover el debate, las dudas:
- Nos gustaría conocer tales estudios, que parecen entrar en contadicción con el de Andreasen y la revisión sistemática de Moncrieff, que citamos antes.
- Nos parecería interesante que dichos estudios hubieran comparado también grupos con antipsicóticos de primera generación y grupos de pacientes no medicados, para asegurar que el supuesto efecto sobre el volumen cerebral se debía a la atipicidad de los antipsicóticos empleados y no a algún factor de confusión. El argumento de que un grupo sin medicación no sería ético se derriba doblemente, por un lado teniendo en cuenta estudios como el de seguimiento a 15 años que referenciamos más arriba y, por otro, teniendo en cuenta que no parece haber muchas protestas cuando el representante de turno nos trae estudios que demuestran que su antipsicótico consigue menos ingresos en comparación con placebo en una población de algún país en vías de desarrollo (o de subdesarrollo, que es a lo que vamos nosotros, aunque ése es otro tema).
- Aun cuando sea consistente este hallazgo de aumento de volumen cerebral, y preferentemente reproducible, quedaría por demostrar la sugerencia de que ello conlleva efectos neuroprotectores, con los estudios pertinentes.
- Aunque nosotros sí podemos hacer referencia ya a un estudio que valoró efectividad en neurocognición de la medicación antipsicótica en primeros episodios seguidos durante tres años, y comparando dos antipsicóticos de segunda generación (risperidona y olanzapina) y uno de primera (haloperidol). Los resultados del estudio mostraron que ninguno de los tres fármacos demostró efectividad sustancial en neurocognición. Lo pueden ver aquí.
Finalmente, las conclusiones de la revisión indican que los antipsicóticos de segunda generación pueden influir positivamente en la estructura y conectividad cerebral. La verdad es que, mientras no podamos aclarar nuestras dudas, a ser posible mediante la valoración de los artículos revisados originalmente por el Dr. Neyra, no vemos nada, nada, nada claras estas conclusiones. Lo que sí podemos concluir es que de nuevo, sin duda casualmente (o vayan ustedes a saber cómo), las conclusiones coinciden con los intereses del laboratorio patrocinador del evento, que comercializa justamente fármacos como los recomendados en dichas conclusiones.
No dejaremos de señalar que existe un cuerpo de evidencia cada vez más amplio acerca de la ausencia de ventajas de los antipsicóticos atípicos frente a los típicos en lo referente tanto a eficacia (no demuestran ser mejores) o tolerancia (su pérfil más favorable de efectos secundarios en algunos aspectos se compensa con su peor perfil en otros, como por ejemplo en la alteración de parámetros metabólicos). Por poner unos ejemplos: aquí, aquí, aquí, aquí o aquí. Y eso sin entrar a hablar hoy de la diferencia de precio, que ya la hemos comentado hasta la saciedad (por ejemplo, aquí).
Se nos ocurre que, si efectivamente los antipsicóticos de segunda generación tienen efecto neuroprotector, dicho efecto debería tener manifestación en los parámetros clínicos y de calidad de vida que se valoran en estos estudios independientes que referenciamos más arriba, pero no aparece dicha mejoría por ningún lado. Y, en cualquier caso, exista tal efecto neuroprotector o no (y nosotros no lo hemos visto demostrado en ningún estudio de los que hemos encontrado), si no tiene trascendencia en mejoría en la clínica y calidad de vida del paciente, entonces no nos vale para nada. Porque lo importante, creemos que no debería olvidarse, no es lo que se encuentre en un laboratorio o se plantee como hipótesis neuroquímica, sino la trascendencia que eso tenga en el bienestar del paciente. Y lo primero puede ser un medio para lo segundo, pero no tiene sentido considerarlo un fin en sí mismo.
En fin, que de verdad creemos que el debate es interesante, pero también insistimos en que es imprescindible apoyarlo en datos, como nosotros hemos intentado hacer mostrando las referencias bibliográficas que nos hacen cuestionarnos, y mucho, las conclusiones del texto que resume la sesión del Dr. Neyra. Agradeceríamos sinceramente disponer de dichos estudios para poder tener más evidencia con la que abordar nuestro campo de estudio y, sobre todo, llevar a cabo mejor nuestro trabajo con las personas que atendemos.